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新纳米流体装置加速生物制剂的质量控制

发布时间:2018-05-15

麻省理工学院的工程师们设计了一种分析生物制剂生产的新方法。蛋白质进入纳米过滤器阵列装置后,它们被引导至壁的一侧。这种狭窄的蛋白质线遇到一系列具有微小孔隙的倾斜过滤器,其设计使得较小的蛋白质能够容易地穿过它们,而较大的蛋白质将沿着对角线移动一段距离,然后穿过其中一个孔。

来自MIT的工程师开发了一种纳流体装置,可以快速检测由活细胞产生的蛋白质药物。 / em

活细胞制造的药物也被称为生物制剂,是制药行业增长最快的部分之一。这些药物,通常是抗体或其他蛋白质,正被用于治疗癌症,关节炎和许多其他疾病。

然而,监测这些药物的质量已被证明是具有挑战性的,因为活细胞产生的蛋白质比传统药物的合成更难以控制。通常这些药物由通过一系列化学反应产生的小有机分子组成。

麻省理工学院的工程师设计了一种分析生物制剂生产的新方法,这可能会导致对此类药物进行更快更高效的安全性测试。该系统基于一系列纳米过滤器,也可以在施用之前立即用于测试药物,以确保它们在到达患者体内之前不会降解。

麻省理工学院电气工程与计算机科学教授Jongyoon Han说:“目前还没有检测蛋白质后释放的有效性的机制。 “如果您的分析仅使用了非常少量的样本,但也提供了关于聚合和绑定的重要安全信息,我们可以考虑即时分析。”

Han是该论文的高级作者,该论文出现在5月22日出版的Nature Nanotechnology / em上。该论文的第一作者是麻省理工学院博士后Sung Hee Ko。

一个复杂的过程

许多生物制剂是在由生产大量特定蛋白质(如抗体或细胞因子)(免疫系统使用的一种信号分子)的细胞组成的“生物反应器”中产生的。这些蛋白质药物中的一些还需要通过称为糖基化的过程添加糖分子。

“蛋白质本质上比小分子药物复杂。即使你运行的是同一个确切的生物反应器过程,你最终可能会得到不同的蛋白质,不同的糖基化和不同的活性,“韩说。

虽然生产商可以监控生物反应器的条件,如温度和pH值,这可能会警告潜在的问题,但是直到生产完成后才能测试蛋白质的质量,而且这个过程可能需要几个月。

“在这个过程结束时,你可能会或可能不会获得一个好的批次。如果碰巧遇到不好的批次,这意味着整体制造工作流程浪费很多,“Han说。

韩相信他以前开发的纳米过滤器可以适应蛋白质的大小分类,因为它们流经一个微小的通道,这可以允许在蛋白质产生时连续自动监测。这个尺寸信息可以揭示蛋白质是否聚集在一起,这是蛋白质已经失去其原始结构的标志。

蛋白质进入纳米过滤器阵列装置后,它们被导向壁的一侧。这种狭窄的蛋白质线遇到一系列具有微孔(15至30纳米)的倾斜过滤器。这些孔的设计使得较小的蛋白质可以很容易地穿过它们,而较大的蛋白质在穿过其中一个孔之前会沿着对角线移动一段距离。这样可以根据蛋白质的大小分离蛋白质:较小的蛋白质靠近它们开始的一侧,而较大的蛋白质朝向相反一侧漂移。

通过改变毛孔的大小,研究人员可以使用该系统分离质量从20到数千千道尔顿的蛋白质。这使他们能够确定蛋白质是否已经形成大块,可能会引发患者的危险免疫反应。

研究人员用三种蛋白质测试了他们的装置:人类生长激素;干扰素α-2b,一种作为癌症药物进行测试的细胞因子;和粒细胞集落刺激因子(GCSF),用于刺激白血球的产生。

为了证明该装置揭示蛋白质降解的能力,研究人员将这些蛋白质暴露于有害的条件下,如热,过氧化氢和紫外线。通过纳米过滤器阵列装置分离蛋白质使得研究人员能够准确地确定它们是否已经退化。

按大小排序还可以揭示蛋白质是否与其预期目标结合。要做到这一点,研究人员将生物制剂与药物旨在靶向的蛋白质片段混合在一起。如果生物制剂和蛋白质片段正确结合,它们会形成具有独特大小的更大的蛋白质。

快速分析

这种纳米流体系统可以在30到40分钟内分析一个小蛋白样品,再加上准备样品所需的几个小时。然而,研究人员相信,他们可以通过进一步小型化设备来加快速度。

“我们可能能够在几十分钟内,甚至几分钟内完成”,Han说。 “如果我们意识到这一点,我们可能能够做到真正的护理点检查。这是未来的方向。“

该研究由国防部高级研究计划署SPAWAR系统中心太平洋资助,一些作者得到了Siebel奖学金和三星奖学金的支持。

出版物:Sung Hee Ko等人,“Nanofluidic device for continuous multiparameter quality assurance of biologics,”Nature Nanotechnology,(2017); DOI:10.1038 / nnano.2017.74

来源:麻省理工学院新闻Anne Trafton